成功阻击新冠后,mRNA技术向癌症“全面开火”
1. 疫情催化mRNA疗法的蓬勃发展,国产替代空间广阔
新冠疫情的爆发使市场对于mRNA 技术的关注度提升到了空前的高度,mRNA 技术凭借其原理的先进性,在理论上可以生产出任何一种人类所需的蛋白质,不管是预防领域还是疾病治疗领域,由此产生的社会价值和商业价值都是无可比拟的。在过去的几十年中是mRNA 技术积累的过程,而未来的十年将是mRNA 行业蓬勃发展的大时代。
从国外数据看,大多取得了优秀的有效性数据,较好的安全性数据,让全世界看到了新技术的广阔空间。RNA技术代表BioNTech和Moderna更是成为全球前20大市值制药公司。
国内mRNA产业来看,少数公司在某个技术领域取得突破,如:沃森生物、斯微生物、艾博生物和三叶草生物等把握了mRNA新技术突破机遇,积极布局新技术且进度较快的企业。
目前mRNA 领域国外已经形成以Moderna、BioNTech、CureVac 的三巨头局面,大部分细分环节国外厂商均占据领导地位,国产替代空间广阔。
2. mRNA技术的主要优势
mRNA 技术是指导人体合成生命活动所必需蛋白质的指挥官,其主要的应用领域包括预防性疫苗、肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法以及再生治疗等。对比传统技术,mRNA 在上述领域的共性优势包括三方面:
1)在不同领域的适应症都较为广泛,由于人体不同疾病机制所涉及的作用蛋白质不同,mRNA 技术可以实现对症下药,让人体成为自身“药房”;
2)研发、生产周期短,费用少。根据Kis 等人的研究,以mRNA疫苗为例,其平均研发周期为0.8-1.5 年,工艺生产建造周期为2-4 年,整体的商业化进程较传统路径快10 倍。整体费用是传统路径的1/18。
3)mRNA技术的治疗效果更好:新冠疫苗保护率最高,肿瘤免疫激发B、T 细胞强烈免疫。
2.1技术痛点
mRNA 技术需解决的痛点在于降低其本身的免疫原性、体内表达蛋白质的效率以及最终的规模化生产,由此产生的壁垒为
1)序列设计:掌握平台化的计算能力是核心竞争力,同时5’端加帽以及UTR 区域核苷酸的修饰是关键。
2)LNP 递送系统合成设计:mRNA-LNP 的合成技术是mRNA 领域研发的最难之处,是国内企业最需要掌握的核心专利环节。
3)放大生产:原材料中Clean Cap AG(Cap1)、修饰核苷酸以及可电离脂质量产难度大,生产设备中用于mRNA-LNP 合成的微流体设备壁垒最高
3.应用领域——肿瘤成最成熟和最快上市领域
mRNA 的应用范围极广。根据对所需蛋白质对mRNA 进行编码设计,目前mRNA 的主要应用范围包括三个大方向:免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法。其中免疫疗法中的肿瘤免疫治疗和感染性疫苗的应用是最多也是最为成熟的。
目前来看预防性疫苗和肿瘤免疫治疗在mRNA 技术中预计的上市时间是最快的。我们统计了全球三大mRNA 企业Moderna、BioNTech 和CureVac 的已上市产品和已经进入临床阶段的在研管线,其中预防感染性疫苗类共计10 个项目,肿瘤免疫治疗类共15 个项目,其他应用领域合计只有3 个进入临床。同时进入临床Ⅱ期以上的项目共9 个,相对来说成熟的品种仍然较少,行业正处在快速发展的阶段。
三大mRNA巨头主要产品pipeline
3.1肿瘤免疫治疗领域,mRNA 技术坐拥四大核心优势
在肿瘤免疫治疗领域,根据Moderna 的科学日报告,mRNA 技术拥有以下四个优势:
1)大量产品的应用机会,因为mRNA 可以编码多个抗原基因且有能力形成联合疫苗。
2)技术的成功概率更高,凭借其特有机制引发的B 细胞、T 细胞免疫更强烈。
3)能有更快的进入临床和商业化速度,因为mRNA 只要完成序列设计后,大部分的流程都可以标准化进行。
4)可以进行个性化治疗,实现肿瘤治疗的精准治疗。
mRNA在肿瘤预防领域的优势
4.全球市场规模及融资,mRNA肿瘤免疫领域将超过100亿美元
mRNA 技术虽然目前只有两款上市产品,但凭借其潜在技术领域的不断突破,未来的市场规模巨大,空间广阔。按照mRNA 技术的应用领域可以分为4 个主要市场:
1)预防性疫苗市场;
2)肿瘤免疫市场;
3)蛋白替代疗法市场;
4)再生治疗市场。从各个领域的市场规模来看,mRNA 技术预计在2025 年可达到326 亿美元的市场规模,其中预防性疫苗市场的占比最大,为160 亿美元。
mRNA在各领域的市场规模预测
其中肿瘤免疫领域目前的在研管线最多、临床进度最快,mRNA 技术未来有望与药品配合使用治疗癌症患者。根据美国CDC 的预测,2025 年全球将超过2400 万人,我们按照保守估计到2025 年,mRNA 技术在肿瘤患者中应用渗透率为1%,根据美国ASCO 的数据显示,癌症患者在初始阶段平均年治疗费用为4.18 万美元,合计市场规模超过100 亿美元。
2020年之前,mRNA疗法受到的关注度不高,2015年之前累计融资4.5亿美元左右,2019年仅为38.9亿美元,2020年高达为91.2亿美元,较2019年增长。从融资来源看,风险投资、激励性股票/权证占比较高,分别达到28%、23%。2021H1,全球RNA疗法领域的融资额超过11.8亿美元,其中mRNA领域融资额最高,达到4.2亿美元
5. mRNA 技术产业链:中游价值高、壁垒高
中游疫苗企业是产业链中最核心环节,壁垒最高。从mRNA 技术的产业链来看,主要可以分为3 个环节分别是上游原材料、中游生产制造环节以及下游的流通运输。首先从价值链来看,中游疫苗企业的生产制造因为涉及到核心技术专利(序列设计、LNP 递送系统合成)壁垒最高,所以在价值链中的占比最大超过80%。上游原材料、分离纯化耗材以及分装灌装的成本合计占终端销售价的12%左右。冷链运输端占终端价的6.7%。所以布局mRNA 技术的国内企业首先要解决的难点就是中游的设计生产制造领域。
中游制造设备仍以国外企业为主,国产替代空间广阔。在中游的制造环节,具体的操作步骤为生成DNA 片段→生物反应器中生成mRNA/生成脂质配方→稀释层析过滤→mRNA与LNP 的合成→浓缩无菌过滤制剂。主要涉及到的大型仪器设备有:体外转录的生物反应器,过滤纯化的色谱柱、合成mRNA-LNP 的加压罐/微流体混合器/喷射冲击混合器以及最后分装制剂生产线。目前除了mRNA-LNP 的合成设备以外,其他设备的技术已经较为成熟,对于国内企业的来说主要是提高产品质量,凭借价格优势以及售后服务优势加速国产替代的进程。
在冷链运输方面,根据WHO 组织的COVAX数据显示,平均每一剂新冠疫苗的冷链运输费用为1.41 美元,约占终端价的6.7%。针对于mRNA 新冠疫苗而言,BioNTech 的疫苗储存条件为-70℃,Moderna 的为-20℃,相较于传统疫苗2-8℃的条件更为严苛,对于冷链运输的要求也更高。目前国外的冷链运输企业主要有DHL、FedEx 和UPS。国内的冷链运输龙头主要有:中集集团、国药控股、华润医药、九州通等企业。
6.国内mRNA
根据医药魔方的数据显示,2021H1 全球在mRNA 领域共有10 家企业获得融资,中国企业有5 家,分别为嘉晨西海、艾博生物、启辰生生物、传信生物以及斯微生物。斯微生物的融资金额最大,接近2 亿美元。由此可见,资本市场对于mRNA 的热度仍然在持续保持高水平。我们参考mRNA 企业龙头Moderna 的发展历程和成功特质,未来国内mRNA 企业的发展方向主要有以下两方面:1)注重资源积累与发展合作。国内最早成立的mRNA 企业
也是2016 年的斯微生物,国内mRNA 企业在技术实力、生产能力以及资源合作投入上与国外企业仍有较大差距,加强不同细分领域的行业合作是实现快速发展的有效方法;2)自主可控才是生存之道。国内企业在递送系统、生产放大的核心专利上能做到完全自主的企业非常少,未来的发展重点则是努力突破专利壁垒;
从管线上看,除新冠疫苗外,国内mRNA技术相关企业在管线上的布局与国外三大巨头虽然还有差距,但整体布局领域已经与国外三大巨头比较接近,研究进度上的差距也较传统疫苗大大缩短。
6.1二级市场能摸得着的有哪些重点公司?
最后要说的是,mRNA技术在应对新冠方面,已成功证明了自己,也让相关上市公司得到了最理想的估值回报。而在肿瘤领域,目前要稳住心态,让我们一起默默等风来,静待时间的玫瑰盛开的那一天!!!