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上海交通大学附属仁济医院与华大基因最新科研成果!咽峡炎链球菌促进胃癌的“新罪证”
你是不是经常为了赶上班没空吃早餐?每天吃饭时间不固定?晚上不饿,但一到深夜就来份重油重辣重盐的宵夜?长此以往,胃部隐隐不适,但你也没当回事,觉得忍忍就过去了……
实际上,这是很多人的日常。正因如此我国已成为胃癌高发大国,全球超过一半的胃癌患者在中国[1],每年新发病例约为68万例,大部分患者诊断时已为进展期胃癌[2]。根据国家癌症中心的统计数据,胃癌相关的死亡率在所有肿瘤中排名第三[3]。
人体胃部富集着多种微生物,并且特定微生物的含量与胃癌风险有显著关联[4]。众所周知,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是首个被确认为可对人类致癌的原核生物,世卫组织(WHO)在2017年将Hp列为一类致癌物。此外,还有哪些微生物致胃癌,以及这些微生物与胃癌有怎样的关系,已成为当前学界的研究热点。
近日,上海交通大学附属仁济医院房静远院士团队联合深圳华大基因团队,利用多种技术揭示了咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus, Sa)来源的甲硫氨酸代谢产物会促进胃癌的发生。研究团队从肿瘤组织成功分离和培养了Sa菌株,并且验证了临床来源菌株的促癌作用,相关成果在国际顶级医学期刊Gut(影响因子:26.2)上发表。该项研究是仁济医院继2022年在多中心队列中揭示Sa与胃癌风险关联证据[4]后的进一步研究成果。
此前,国内最新研究成果明确了Sa在小鼠中的致癌机理[5],其表面蛋白TMPC与胃上皮细胞的直接相互作用(介导细菌粘附和定植)促进小鼠胃部癌变。
同时,人体内一种必需氨基酸甲硫氨酸(也叫蛋氨酸),已有研究表明甲硫氨酸对多种癌细胞生长有促进作用[6]。机理上,甲硫氨酸可以促进MAT2A的表达,增加甲硫氨酸向细胞内转移,从而为肿瘤细胞供能,促进生长[7,8]。
为验证Sa在人体胃部的作用和甲硫氨酸的促癌性,研究团队在上海交通大学附属仁济医院收集了212名个体(包括106名胃癌和106名慢性胃炎患者)的粪便样本。
首先,研究人员基于胃癌和对照人群的宏基因组分析验证了Sa在胃癌组肠道微生物中的富集现象,深入的宏基因组功能分析发现甲硫氨酸合成通路在胃癌组显著富集,并且甲硫氨酸和Sa表现出强烈的共丰度正相关性(图2)。
研究人员通过代谢组分析胃癌组织中甲硫氨酸相关代谢物,也观测到了肿瘤组织中有更多的甲硫氨酸代谢物。随后,研究人员通过体内(小鼠模型)、体外(胃癌细胞系)实验验证了Sa通过甲硫氨酸代谢物的促癌作用。
人体内微生物的种类多样性高,不同菌株对人体的致病性差别可能很大。为了明确肿瘤来源的Sa菌株也有致病性,研究人员进一步从胃癌肿瘤组织中成功分离和培养了三个菌株,并且验证了这些菌株的甲硫氨酸合成能力,以及其致病性。
此外,为了验证Sa的甲硫氨酸合成能力,研究团队通过比较基因组分析,识别到metE编码的酶是甲硫氨酸合成通路中关键酶,并且在不同来源的Sa菌株基因组中都检测到了metE的存在(图3)。同时,在深圳华大生命科学研究院长期积累的人体肠道和口腔Sa菌株中,同样检测到metE。
该研究不仅首次成功从人体胃癌肿瘤组织标本中分离并培养Sa,更从代谢重编程角度,为“细菌-宿主”的互作提供了新依据,验证了菌源代谢物对宿主有重要影响。研究中积累的临床菌株为更深入的Sa菌株多样性研究提供了重要材料。
正如研究团队所言:“这一成果,成功揭示出Sa促进胃癌进展的新机制,为胃癌提供了新的病因学证据,并为胃癌的个体化治疗、预防新靶点、以及精准防控提供新思路。”
上海交通大学附属仁济医院主治医师周澄蓓、住院医师赵立从、瑞金医院感染科博士后于静晨、深圳华大基因覃友文副研究员、深圳华大教育中心已毕业硕士生李文曦为共同第一作者。深圳华大基因覃友文副研究员和上海交通大学附属仁济医院房静远院士是并列通讯作者。
参考文献:
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https://www.pumch.cn/detail/42354.html
Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
Zhou, C.-B., et al., Fecal signatures of Streptococcus anginosus and Streptococcus constellatus for non-invasive screening and early warning of gastric cancer. Gastroenterology.
Fu K, Cheung AHK, Wong CC, et al. Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice. Cell. 2024;187(4):882-896.e17. doi:10.1016/j.cell.2024.01.004
Sanderson, S.M., Gao, X., Dai, Z., and Locasale, J.W. (2019). Methionine metabolism in health and cancer: a nexus of diet and precision medicine. Nat Rev Cancer 19, 625–637. https://doi.org/10.1038/s41568-019-0187-8.
Lauinger, L., and Kaiser, P. (2021). Sensing and Signaling of Methionine Metabolism. Metabolites 11, 83. https://doi.org/10.3390/metabo11020083.
Chen, H., Xia, M., Lin, M., Yang, H., Kuhlenkamp, J., Li, T., Sodir, N.M., Chen, Y.-H., Josef-Lenz, H., Laird, P.W., et al. (2007). Role of methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine in mitogen-induced growth of human colon cancer cells. Gastroenterology 133, 207–218. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.03.114.
